Molecular hydrogen suppresses activated Wnt/β-catenin signaling. | 分子状水素は活性化Wnt/β-カテニンシグナル経路の活性化を抑える
Sci Rep. 2016 Aug 25;6:31986. doi: 10.1038/srep31986.
Molecular hydrogen suppresses activated Wnt/β-catenin signaling.
Division of Neurogenetics, Center for Neurological Diseases and Cancer, Nagoya University Graduate School of Medicine
Abstract
Molecular hydrogen (H2) is effective for many diseases. However, molecular bases of H2 have not been fully elucidated. Cumulative evidence indicates that H2 acts as a gaseous signal modulator. We found that H2 suppresses activated Wnt/β-catenin signaling by promoting phosphorylation and degradation of β-catenin. Either complete inhibition of GSK3 or mutations at CK1- and GSK3-phosphorylation sites of β-catenin abolished the suppressive effect of H2. H2 did not increase GSK3-mediated phosphorylation of glycogen synthase, indicating that H2 has no direct effect on GSK3 itself. Knock-down of adenomatous polyposis coli (APC) or Axin1, which form the β-catenin degradation complex, minimized the suppressive effect of H2 on β-catenin accumulation. Accordingly, the effect of H2 requires CK1/GSK3-phosphorylation sites of β-catenin, as well as the β-catenin degradation complex comprised of CK1, GSK3, APC, and Axin1. We additionally found that H2 reduces the activation of Wnt/β-catenin signaling in human osteoarthritis chondrocytes. Oral intake of H2 water tended to ameliorate cartilage degradation in a surgery-induced rat osteoarthritis model through attenuating β-catenin accumulation. We first demonstrate that H2 suppresses abnormally activated Wnt/β-catenin signaling, which accounts for the protective roles of H2 in a fraction of diseases.
Sci Rep. 2016 Aug 25;6:31986. doi: 10.1038/srep31986.
分子状水素は活性化Wnt/β-カテニンシグナル経路の活性化を抑える
名古屋大学大学院医学系研究科 神経経疾患・腫瘍分子医学研究センター 神経遺伝学
＜要旨＞
分子状水素は多くの病気に対して有効です。しかしながら、水素の分子メカニズムについて十分に明らかにはされていません。
数多くのエビデンスからガス状の水素はシグナル調節因子として働くことが示唆されていますが、私たちは水素がβ-カテニンのリン酸化と分解を促進することでWnt/β-カテニンシグナル経路の活性化を抑えることを発見しました。
また、この現象はβ-カテニンをリン酸化させるGSK3を完全に阻害したり、あるいはCK1やGSK3の変異があったりすると観察できなくなりました。
ところが、水素はGSK3によるグリコーゲン合成酵素のリン酸化を増やしませんでした。つまりことのことから、水素はGSK3自体に直接の効果がないということを意味します。
さらにβ-カテニン分解複合体を構成するAPCタンパク質あるいはAxin1をノックダウンするとβ-カテニン蓄積に対する水素の抑制効果が抑えられました。
つまり、水素が効果を発揮するには、CK1またはGSK3によるβ-カテニンのリン酸化と、CK1、GSK3、APC、Axin1から構成されるβ-カテニン分解複合体を要するということです。
また、私たちは水素がヒト変形関節症の軟骨細胞において、Wnt/β-カテニンシグナル経路の活性化を減少させることを明らかにしました。さらに外科処置により変形関節症を引き起こしたモデルラットが水素水を経口摂取することで、β-カテニンの蓄積が抑えられ、関節の分解が緩和される傾向がみられました。
私たちは水素が過剰に活性化したWnt/β-カテニンシグナル経路を抑制することを初めて報告しました。この抑制効果がいくつかの病気に対する水素の保護効果発揮を担っていると考えられます。
＜一言＞
水素の研究が進んできたからか、ものすごい難しい話が増えてきました。Wnt/β-カテニンシグナル経路に異常をきたすとどうなるのか…といいますと、がんや骨・関節の病気、糖尿病果ては精神疾患にも関与しているのだとか。
水素が過剰に活性化してしまったWnt/β-カテニンシグナル経路を平常状態に戻すことで、そういうような病気の予防に期待できるかもしれない…という初めての研究内容なんだそうです。なんだかわかったような、わからないような。
でも最近の水素研究は抗酸化能というよりも、体内の反応システムにどのように水素が絡んでいるかを明らかにするほうにシフトしている気がします。
