Molecular hydrogen protects mice against polymicrobial sepsis by ameliorating endothelial dysfunction via an Nrf2/HO-1 signaling pathway. | 分子状水素はNrf2/HO-1シグナル経路を介して、 内皮細胞障害を緩和することにより、 マウスの複数菌敗血症に対する保護効果を発揮する
Int Immunopharmacol. 2015 Aug 4;28(1):643-654. doi: 10.1016/j.intimp.2015.07.034. [Epub ahead of print]
Molecular hydrogen protects mice against polymicrobial sepsis by ameliorating endothelial dysfunction via an Nrf2/HO-1 signaling pathway.
Department of Anesthesiology, General Hospital of Tianjin Medical University, Tianjin Institute of Anesthesiology
Abstract
Endothelial injury is a primary cause of sepsis and sepsis-induced organ damage. Heme oxygenase-1 (HO-1) plays an essential role in endothelial cellular defenses against inflammation by activating nuclear factor E2-related factor-2 (Nrf2). We found that molecular hydrogen (H2) exerts an anti-inflammatory effect. Here, we hypothesized that H2 attenuates endothelial injury and inflammation via an Nrf2-mediated HO-1 pathway during sepsis. First, we detected the effects of H2 on cell viability and cell apoptosis in human umbilical vein endothelial cells (HUVECs) stimulated by LPS. Then, we measured cell adhesion molecules and inflammatory factors in HUVECs stimulated by LPS and in a cecal ligation and puncture (CLP)-induced sepsis mouse model. Next, the role of Nrf2/HO-1 was investigated in activated HUVECs, as well as in wild-type and Nrf-/- mice with sepsis. We found that both 0.3mmol/L and 0.6mmol/L (i.e., saturated) H2-rich media improved cell viability and cell apoptosis in LPS-activated HUVECs and that 0.6mmol/L (i.e., saturated) H2-rich medium exerted an optimal effect. H2 could suppress the release of cell adhesion molecules, such as vascular cell adhesion molecule-1 (VCAM-1) and intercellular cell adhesion molecule-1 (ICAM-1), and pro-inflammatory cytokines, such as tumor necrosis factor (TNF)-α, interleukin (IL)-1β and high-mobility group box 1 protein (HMGB1). Furthermore, H2 could elevate anti-inflammatory cytokine IL-10 levels in LPS-stimulated HUVECs and in lung tissue from CLP mice. H2 enhanced HO-1 expression and activity in vitro and in vivo. HO-1 inhibition reversed the regulatory effects of H2 on cell adhesion molecules and inflammatory factors. H2 regulated endothelial injury and the inflammatory response via Nrf2-mediated HO-1 levels. These results suggest that H2 could suppress excessive inflammatory responses and endothelial injury via an Nrf2/HO-1 pathway.
Int Immunopharmacol. 2015 Aug 4;28(1):643-654. doi: 10.1016/j.intimp.2015.07.034. [Epub ahead of print]
分子状水素はNrf2/HO-1シグナル経路を介して、
内皮細胞障害を緩和することにより、
マウスの複数菌敗血症に対する保護効果を発揮する
天津医科大学総合病院 麻酔科
＜要旨＞
内皮障害は敗血症と組織障害を引き起こします。またヘム酸素添加酵素-1（HO-1）にはNrf2を活性化させる働きがあり、内皮細胞の炎症に対する防御機構に必要不可欠な存在です。
以前、私たちは分子状水素が抗炎症作用を発揮することを明らかにした経緯から、水素がNrf2/HO-1経路を介して、敗血症による内皮障害と炎症を抑えるのではないかと推測しました。
そこでまず、LPSを添加したHUVECを用いて、水素が細胞生存率やそのアポトーシスにどのような影響を与えるかを調べました。その後、LPS負荷HUVECと腸管穿孔による敗血症モデルマウスを用いて、細胞接着分子と炎症因子の測定を行いました。
さらに、LPS負荷HUVECとそれぞれ敗血症を起こした野生型とNrf2-/-マウスにおける、Nrf2/HO-1の役割についても調べました。
その結果、0.3mmol/Lと0.6mmol/L（飽和）水素添加培養液によりLPS負荷HUVECの細胞生存率とアポトーシスが改善しました。特に0.6mmol/L（飽和）水素添加液では、非常に良い効果が認められました。
そして水素はICAM-1やVCAM-1といった細胞接着分子やTNF-αやIL-1β、HMBG1等の炎症性サイトカインの産生を抑えることがわかりました。さらに、LPS負荷HUVECや敗血症マウスの肺組織では抗炎症サイトカインであるIL-10値が水素により上昇していました。
また、in vivoとin vitroの両方で水素によりHO-1の発現と活性化が促進されるとともに、細胞接着因子と炎症因子によるHO-1阻害作用が、水素により抑えられました。そして水素はNrf2によるHO-1値の上昇を介して、内皮障害と炎症反応を抑えました。
以上の結果から、水素はNrf2/HO-1経路を介して過剰な炎症反応と内皮障害を抑制することができると考えます。
＜一言＞
なかなか上手に訳せなくてすみません。最近何かと話題の体内抗酸化システム、Nrf2/HO-1経路を水素が活性化させることで、体内で起こる炎症と内皮障害を抑えることができるみたいですね。だから、敗血症には水素が良さそうというお話みたいです。
敗血症なんて日々の健康とは関係なさそうな話だとは思いますが、内皮障害自体はアテローム型動脈硬化とか糖尿病でもおこっているはずなので、私なりに拡大解釈すると、もしかすると血管の健康にもいいかも、ということがいえるかもしれません。
