Molecular hydrogen inhibits lipopolysaccharide-triggered NLRP3 inflammasome activation in macrophages by targeting the mitochondrial reactive oxygen species. | 分子状水素はミトコンドリア中の活性酸素種と反応することで LPSによるマクロファージのNLRPインフラマソーム活性化を抑える
Biochim Biophys Acta. 2015 Oct 18;1863(1):50-55. doi: 10.1016/j.bbamcr.2015.10.012. [Epub ahead of print]
Molecular hydrogen inhibits lipopolysaccharide-triggered NLRP3 inflammasome activation in macrophages by targeting the mitochondrial reactive oxygen species.
Department of Pharmacy, Chengdu Military General Hospital
Abstract
The NLRP3 inflammasome, an intracellular multi-protein complex controlling the maturation of cytokine interleukin-1β, plays an important role in lipopolysaccharide (LPS)-induced inflammatory cascades. Recently, the production of mitochondrial reactive oxygen species (mtROS) in macrophages stimulated with LPS has been suggested to act as a trigger during the process of NLRP3 inflammasome activation that can be blocked by some mitochondria-targeted antioxidants. Known as a ROS scavenger, molecular hydrogen (H2) has been shown to possess therapeutic benefit on LPS-induced inflammatory damage in many animal experiments. Due to the unique molecular structure, H2 can easily target the mitochondria, suggesting that H2 is a potential antagonist of mtROS-dependent NLRP3 inflammasome activation. Here we have showed that, in mouse macrophages, H2 exhibited substantial inhibitory activity against LPS-initiated NLRP3 inflammasome activation by scavenging mtROS. Moreover, the elimination of mtROS by H2 resultantly inhibited mtROS-mediated NLRP3 deubiquitination, a non-transcriptional priming signal of NLRP3 in response to the stimulation of LPS. Additionally, the removal of mtROS by H2 reduced the generation of oxidized mitochondrial DNA and consequently decreased its binding to NLRP3, thereby inhibiting the NLRP3 inflammasome activation. Our findings have, for the first time, revealed the novel mechanism underlying the inhibitory effect of molecular hydrogen on LPS-caused NLRP3 inflammasome activation, highlighting the promising application of this new antioxidant in the treatment of LPS-associated inflammatory pathological damage.
Biochim Biophys Acta. 2015 Oct 18;1863(1):50-55. doi: 10.1016/j.bbamcr.2015.10.012. [Epub ahead of print]
分子状水素はミトコンドリア中の活性酸素種と反応することで
LPSによるマクロファージのNLRPインフラマソーム活性化を抑える
成都軍事総合病院 薬剤部
＜要旨＞
NLRPインフラマソームは細胞内に存在するタンパク質複合体であり、サイトカインの一種、IL-1βの成熟に関わる物質です。このNLRPインフラマソームはLPSによる炎症カスケード反応において非常に重要な役割を果たします。
近年、LPSによりマクロファージ中のミトコンドリアで活性酸素種（mtROS）が発生すると、NLRPインフラマソームの活性化が起こることが示唆されており、そのことからミトコンドリアの中で効く抗酸化物質があれば、NLRPインフラマソームの活性化に伴う炎症反応をブロックすることができるのではないかと考えられます。
また活性酸素消去剤として知られる分子状水素は、多くの動物研究でLPSによる炎症ダメージに治療効果を有することが発表されています。分子が非常に小さいという水素の特性により、水素は容易にミトコンドリア内に到達できることから、水素がmt-ROS依存性NLRP3インフラマソームの活性化のアンタゴニストになりうる可能性が示唆されます。
以上をふまえ、私たちはマウスのマクロファージにおいて水素がmtROSを消去することによって、水素がLPS誘発性NLRPインフラマソームの活性化阻害作用を有することを本研究で明らかにしました。
さらに水素によるmtROSの消去が、結果的にmtROSによって制御されていたNLRP脱ユビキチン化を阻害することも明らかになりました。（NLRP脱ユビキチン化はLPS刺激で起こる非転写性のプライミングシグナル）
また、水素によりmtROSを消去するとミトコンドリアDNAの酸化が減少し、酸化DNAがNLRP3に結合するのを減少させます。それによってNLRP3インフラマソームの活性化を抑えます。
以上の私たちの発見は、LPSによるNLRP3インフラマソーム活性化に対する水素の阻害作用のメカニズムを明らかにした初めての報告であり、LPSによる炎症ダメージを治療する上で、新しい抗酸化物質である水素が臨床応用に有望であることを強く主張します。
＜一言＞
水素には抗炎症作用がありますが、その作用メカニズムについて調べた論文になります。これによると、免疫細胞の一つであるマクロファージの中にあるミトコンドリアで発生した過剰な活性酸素が炎症反応の引き金になっているとのこと（たぶんこれだけではすべての炎症反応は説明がつきませんが…）。
…で、水素はすごく小さな分子なので、ミトコンドリアの中にまで拡散・浸透することができ、過剰な活性酸素を抑える結果、炎症反応がおこりにくくなるというお話のようです。どこかでヒトとマウスのLPSに対する反応性が違うというような話が載っていましたが（うろ覚えで申し訳ないです）、その点は考慮されているのでしょうか？気になった方は論文をご覧ください。
