Inhibitory Effects of Hydrogen on Proliferation and Migration of Vascular Smooth Muscle Cells via Down-Regulation of Mitogen/Activated Protein Kinase and Ezrin-Radixin-Moesin Signaling Pathways. | MAPKとERMシグナル経路を介した、 血管平滑筋細胞の増殖や遊走に対する 水素の阻害効果
Chin J Physiol. 2016 Feb 29;59(1). pii: CJP.2016.BAE365. doi: 10.4077/CJP.2016.BAE365. [Epub ahead of print]
Inhibitory Effects of Hydrogen on Proliferation and Migration of Vascular Smooth Muscle Cells via Down-Regulation of Mitogen/Activated Protein Kinase and Ezrin-Radixin-Moesin Signaling Pathways.
Department of Physiology, Zhongshan School of Medicine, Sun Yat-sen University
Abstract
Molecular hydrogen (H₂) has recently attracted considerable attention for the prevention of oxidative stress-related vascular diseases. The purpose of this study is to evaluate the effects of hydrogen on proliferation and migration of vascular smooth muscle cells (VSMCs) stimulated by angiotensin II (Ang II) in vitro, and on vascular hypertrophy induced by abdominal aortic coarctation (AAC) in vivo. Hydrogen-rich medium (0.6~0.9 ppm) was added 30 min before 10⁻⁷ M Ang II administration, then the proliferation and migration index were determined 24 h after Ang II stimulation. Hydrogen gas (99.999%) was given by intraperitoneal injection at the dose of 1 ml/100 g/day consecutively for one week before AAC and lasted for 6 weeks in vivo. Hydrogen inhibited proliferation and migration of VSMCs with Ang II stimulation in vitro, and improved the vascular hypertrophy induced by AAC in vivo. Treatment with hydrogen reduced Ang II- or AAC-induced oxidative stress, which was reflected by diminishing the induction of reactive oxygen species (ROS) in Ang II-stimulated VSMCs, inhibiting the levels of 3-nitrotyrosine (3-NT) in vascular and serum malondialdehyde (MDA). Hydrogen treatment also blocked Ang II-induced phosphorylation of the extracellular signal-regulated kinase1/2 (ERK1/2), p38 MAPK, c-Jun NH₂-terminal kinase (JNK) and the ezrin/radixin/moesin (ERM) in vitro. Taken together, our studies indicate that hydrogen prevents AAC-induced vascular hypertrophy in vivo, and inhibits Ang II-induced proliferation and migration of VSMCs in vitro possibly by targeting ROS-dependent ERK1/2, p38 MAPK, JNK and ERM signaling. It provides the molecular basis of hydrogen on inhibiting the abnormal proliferation and migration of VSMCs and improving vascular remodeling diseases.
Chin J Physiol. 2016 Feb 29;59(1). pii: CJP.2016.BAE365. doi: 10.4077/CJP.2016.BAE365. [Epub ahead of print]
MAPKとERMシグナル経路を介した、
血管平滑筋細胞の増殖や遊走に対する
水素の阻害効果
中山大学 中山医学院 生理学
＜要旨＞
近年、酸化ストレスが引き起こす血管病の予防法として分子状水素が大きな注目を集めています。本研究ではin vitroでのアンジオテンシン2（Ang2）による血管平滑筋細胞（VSMCs）の増殖と遊走、in vivoでの大動脈縮窄（AAC）による血管肥大、この二つに対する水素の効果を調べました。
in vitro試験ではAng2（10^-7M）添加の30分前に水素を高濃度に含む培養液（0.6～0.9ppm）を加え、Ang2刺激から24時間後のVSMCsの増殖・遊走を調べました。一方のin vivoではAAC実施の1週間前から6週間にわたり水素ガス（99.999％）を腹腔内注射（1ml/100g/日）により連続投与しました。
その結果、水素はin vitroでのAng2刺激によるVSMCsの増殖や遊走を阻害し、in vivoでのAACによる血管肥厚を改善しました。また水素の投与により、Ang2刺激により誘発されるVSMCsからの活性酸素種（ROS）の発生を抑えたり、血管中の3-ニトロソチロシン（3-NT）や血清中のマロンジアルデヒド（MDA）を減少させたりしたことから、水素がAng2やACCによる酸化ストレスを減少させることがわかりました。
さらにin vitroでの水素の添加は、Ang2によるERK1/2やp38、MAPK、JNK、ERMのリン酸化を阻害しました。またin vivoにおいてAACによる血管肥厚を水素が抑える一方、in vitroにおいてAng2によるVSMCsの増殖や遊走を水素が抑えました。おそらくこれら効果の発揮にはROS依存性ERK1/2、p38、JNK、ERMシグナルが関与していると考えられます。
以上のことから、水素がMSNCsの異常増殖や遊走を阻害し、血管リモデリング疾患を改善するという分子メカニズムが明らかとなりました。
＜一言＞
血管に対する水素の効果をシグナル伝達経路までさかのぼって調べたものがこの研究です。最近シグナル伝達と水素の関連論文、多いですね。何らかの刺激やダメージを受けた際に活性化するはずののシグナル経路が水素の存在下では活性化しないので、炎症反応のスイッチが起こらないという話のようです。
あとは細胞単位の話だと、血管を分厚くして動脈硬化を引き起こす原因となる血管平滑筋細胞の増殖や遊走を水素が抑えてくれるそうです。実際にヒトが水素を飲んだり吸ったりしたらどうなるかについてはまだ不明ですが、血管によさそうですね。
