Inhalation of hydrogen gas attenuates brain injury in mice with cecal ligation and puncture via inhibiting neuroinflammation, oxidative stress and neuronal apoptosis. | 水素ガスを吸入すると、 神経炎症や酸化ストレス、神経細胞のアポトーシスを抑えることで、 腸管穿孔モデルマウス脳障害を緩和する
Brain Res. 2014 Nov 17;1589:78-92. doi: 10.1016/j.brainres.2014.09.030. Epub 2014 Sep 22.
Inhalation of hydrogen gas attenuates brain injury in mice with cecal ligation and puncture via inhibiting neuroinflammation, oxidative stress and neuronal apoptosis.
Department of Anesthesiology, Tianjin Medical University General Hospital
Abstract
During the development of sepsis, the complication in central nervous system (CNS), appearing early and frequently relative to other systems, can obviously increase the mortality of sepsis. Moreover, sepsis survivors also accompany long-term cognitive dysfunction, while the ultimate causes and effective therapeutic strategies of brain injury in sepsis are still not fully clear. We designed this study to investigate the effects of 2% hydrogen gas (H2) on brain injury in a mouse model of sepsis. Male ICR mice were underwent cecal ligation and puncture (CLP) or sham operation. 2% H2 was inhaled for 60min beginning at both 1 and 6h after sham or CLP operation, respectively. H2 concentration in arterial blood, venous blood and brain tissue was detected after H2 inhalation separately. The survival rate was observed and recorded within 7 days after sham or CLP operation. The histopathologic changes and neuronal apoptosis were observed in hippocampus by Nissl staining and TUNEL assay. The permeability of brain-blood barrier (BBB), brain water content, inflammatory cytokines, activities of antioxidant enzymes (SOD and CAT) and oxidative products (MDA and 8-iso-PGF2α) in serum and hippocampus were detected at 24h after sham or CLP operation. The expressions of nucleus and total nuclear factor erythroid 2-related factor 2 (Nrf2) and cytoplasmic heme oxygenase-1(HO-1) in hippocampus were measured at 24h after sham or CLP operation. We assessed their cognitive function via Y-maze and Fear Conditioning test on day 3, 5, 7 and 14 after operation. H2 treatment markedly improved the survival rate and cognitive dysfunction of septic mice. CLP mice showed obvious brain injury characterized by aggravated pathological damage, BBB disruption and brain edema at 24h after CLP operation, which was markedly alleviated by 2% H2 treatment. Furthermore, we found that the beneficial effects of H2 on brain injury in septic mice were linked to the decreased levels of inflammatory cytokines and oxidative products and the increased activities of antioxidant enzymes in serum and hippocampus. In addition, 2% H2 inhalation promoted the expression and transposition of Nrf2 and the expression of HO-1 to mitigate brain injury in sepsis. Thus, the inhalation of hydrogen gas may be a promising therapeutic strategy to relieve brain injury in sepsis.
Brain Res. 2014 Nov 17;1589:78-92. doi: 10.1016/j.brainres.2014.09.030. Epub 2014 Sep 22.
水素ガスを吸入すると、
神経炎症や酸化ストレス、神経細胞のアポトーシスを抑えることで、
腸管穿孔モデルマウス脳障害を緩和する
天津医科大学総合病院 麻酔科
＜要旨＞
敗血症を発症すると早い段階で中枢神経系（CNS）の合併症が発生するとともに、他の神経系と比べてCNSで起こりやすいとが知られています。そしてそのCNSの合併症により、敗血症の致死率が著しく上昇します。さらに、敗血症から回復しても認知機能障害を長期間患うことが多いことも知られていますが、敗血症による脳障害の根本的原因や効果的な治療法が十分に明らかにされていません。
そこで私たちは、敗血症モデルマウスの脳障害に対する2％水素ガスの効果を調べました。ICR雄マウスを腸管穿孔（CLP）処置群とシャム処置群にわけました。そして、シャム処置あるいはCLP処置後1時間後と6時間後にそれぞれ60分間、2％の水素吸入を行いました。
そして水素吸入を行った後、動脈血・静脈血・脳組織の水素濃度をそれぞれ測定しました。また、シャム処置あるいはCLP処置後7日以内の生存率を調べ、記録しました。加えて、海馬の病理変化と神経細胞のアポトーシスをNissl染色とTUNEL染色で調べました。
さらにシャム処置あるいはCLP処置の24時間後に、血液脳関門（BBB）透過性と脳水分量、血清中海馬における炎症性サイトカイン量、抗酸化酵素（SOD・CAT）活性、酸化物（MDA・8-iso-PGF2α）を測定しました。またそれと同時に海馬のNrf2（核内・総量）と細胞質HO-1を調べました。
そして最後に手術後3、5、7、14日目にY-迷路と恐怖条件付けテストを行い、マウスの認知機能を評価しました。
その結果、水素吸入を行うと敗血症マウスの生存率と認知障害が著しく改善しました。CLP処置を行ったマウスは明らかに脳障害が起こり、それは術後24時間後の障害の悪化（病理学的見地から）やBBBの破壊、脳浮腫で確認できました。そしてそれらの障害は水素の投与で著しく抑えられました。
さらに、敗血症モデルマウスの脳障害に対する水素の効果が、血清と海馬での炎症性サイトカインと酸化物の減少、あるいは抗酸化酵素活性の増加と相関していることがわかりました。また2％水素ガスの吸入によって、Nrf2の発現と転位が促進されるとともにHO-1の発現が増加することで、敗血症の脳障害が軽減しました。
以上のことから、水素ガスの吸入は敗血症の脳障害を軽減するための治療法として期待できると考えられます。
＜一言＞
敗血症になると脳障害がおこるんですね。それに水素を投与したらどうなるかという実験です。敗血症を起こしたマウスに水素を吸入させると、致死率が下がり、脳障害が起こらなくなったそうです。
さらに脳障害について詳しく見てみると、水素ガスの投与で“脳の関所”といわれる血液脳関門が破壊されずに毒素が脳に回りにくかった…であるとか、脳がむくまずに脳神経が圧迫されることがなかった…という現象が見られたそうです。
さらにさらに水素のメカニズムを調べたところ、カラダにもともと備わった抗酸化システムが脳内で活性化していたとのことです。なるほど～という話でした。
