Hydrogen-rich saline prevents remifentanil-induced hyperalgesia and inhibits MnSOD nitration via regulation of NR2B-containing NMDA receptor in rats. | 高濃度水素生理食塩水はラットのレミフェンタニルによる痛覚過敏を抑制し、 NMDA受容体を含むNR2B制御によってMnSODを阻害する
Neuroscience. 2014 Sep 18;280C:171-180. doi: 10.1016/j.neuroscience.2014.09.024.
Hydrogen-rich saline prevents remifentanil-induced hyperalgesia and inhibits MnSOD nitration via regulation of NR2B-containing NMDA receptor in rats.
Department of Anesthesiology, Tianjin Medical University General Hospital
Abstract
Remifentanil administration may subsequently cause paradoxical hyperalgesia in animals and humans, but mechanisms remain unclear. Manganese superoxide dismutase (MnSOD) nitration and inactivation caused by generation of reactive oxygen species and activation of N-methyl-d-aspartate (NMDA) receptors are involved in the induction and maintenance of central neuropathic pain. Hydrogen which selectively removes superoxide has gained much attention in recent years. In this study, we investigated antinociceptive effects of hydrogen-rich saline (HRS) on remifentanil-induced postsurgical hyperalgesia in a rat model of incisional pain. HRS was injected intraperitoneally 10min before remifentanil infusion (1μgkg-1min-1 for 60min). A selective NR2B antagonist Ro25-6981 was used to investigate whether antihypernociception of HRS is associated with NMDA receptor (NMDAR). Nociception was evaluated by the paw withdrawal mechanical threshold and thermal latency respectively. Then we assessed MnSOD, NR2A and NR2B in spinal cord dorsal horn via Western blot and immunohistochemistry after nociceptive tests. Here, we found that the analgesic effect of remifentanil was followed by long-term hyperalgesia lasting at least postoperative 7days, which was accompanied with increase in NR2B expression and trafficking from cytoplasm to surface and MnSOD nitration in dorsal horn. Pretreatment with HRS (10ml/kg) significantly attenuated mechanical and thermal hyperalgesia, blocked NR2B trafficking and MnSOD nitration in dorsal horn after remifentanil infusion. Ro25-6981 not 5μg but 10 and 50μg dosage-dependently attenuated hyperalgesia, and inhibited MnSOD nitration. Hyperalgesia and MnSOD nitration were attenuated after the combination of HRS (2.5ml/kg) and Ro25-6981 (5μg). In conclusion, HRS (10ml/kg) might reverse remifentanil-induced hyperalgesia, through regulating NR2B-containing NMDAR trafficking to control MnSOD nitration and enhance MnSOD activity.
Neuroscience. 2014 Sep 18;280C:171-180. doi: 10.1016/j.neuroscience.2014.09.024.
高濃度水素生理食塩水はラットのレミフェンタニルによる痛覚過敏を抑制し、
NMDA受容体を含むNR2B制御によってMnSODを阻害する
天津医科大学総合病院 麻酔科
＜要旨＞
鎮痛薬レミフェンタニルの投与は動物やヒトに対して痛覚過敏を引き起こす恐れがあり、そのメカニズムはいまだ不明のままです。活性酸素種の産生とNMDA受容体の活性化によっておこるマンガンSOD（Mn-SOD）のニトロ化と不活性化は、中枢神経障害性疼痛の発生とその持続を引き起こします。また、スーパーオキシドを選択的に消去する水素は、近年注目を集めています。
そこで本研究では急性術後疼痛のモデルであるレミフェンタニル誘発性術後痛覚過敏ラットに対する水素生理食塩水の抗侵害受容器作用について調べました。
なお、水素生理食塩水はレミフェンタニル吸入（1μg/kg/min×60分）の10分前に腹腔内投与しました。そして水素の抗侵害受容器作用がNMDA受容体に関連しているかどうかを調べるためにNR2B選択性阻害剤であるRo25-6981を使用しました。
また疼痛については、Paw withdrawalテストの収縮閾値と潜時間で評価しました。それから脊髄背索のMn-SODとNR2A、NR2Bについては、疼痛テスト後にウエスタンブロットと免疫染色で評価しました。
その結果、レミフェンタニルの鎮痛効果の発揮は、少なくとも手術後7日後まで持続する長期の痛覚過敏の後に起こることが分かりました。またそれと同時にNR2B発現と細胞質から細胞表面への輸送、脊索のMn-SODのニトロ化が増加していました。
そして、水素生理食塩水（10mg/kg）を事前に投与すると、レミフェンタニル吸入後の物理的刺激・熱刺激に対する痛覚過敏を抑制し、脊索でのNR2B輸送とMn-SODニトロ化を阻害しました。
なおRo25-6981は5μgでは効果がなく、10μgと50μgにおいて用量依存的に痛覚過敏を抑制し、Mn-SODのニトロ化を抑制しました。また、痛覚過敏とMn-SODのニトロ化は水素生理食塩水（2.5ml/kg）とRo25-6981（5μg）の併用で抑制されました。
以上のことから、水素生理食塩水（10mg/kg）はNMDA受容体輸送を含むNR2Bを抑えることでMn-SODのニトロ化を制御し、かつMn-SOD活性を促進させることで、レミフェンタニル誘発性痛覚過敏を抑えることがわかりました。
＜一言＞
レミフェンタニルは鎮痛薬なのにもかかわらず痛覚過敏を引き起こすというパラドックス作用がみられるそうです。・・・でこの論文では水素はレミフェンタニルによる痛覚過敏を抑えることができるかどうかを調べています。
活性酸素の一種スーパーオキシドを無毒化するマンガンＳＯＤはニトロ化が起こると失活してしまうのですが、水素はそれを抑えたとのことです。
なお、この論文のアブストラクトには水素は選択的にスーパーオキシドを消去するとなっていますが、それは正しいのでしょうか…。疑問です。
