Hydrogen Gas Alleviates the Intestinal Injury Caused by Severe Sepsis in Mice by Increasing the Expression of Heme Oxygenase-1. | 水素ガスはHO-1の発現を増加させて、 重度敗血症がもたらすマウスの消化管障害を抑える
Shock. 2015 Jul;44(1):90-8. doi: 10.1097/SHK.0000000000000382.
Hydrogen Gas Alleviates the Intestinal Injury Caused by Severe Sepsis in Mice by Increasing the Expression of Heme Oxygenase-1.
Department of Anesthesiology, General Hospital of Tianjin Medical University
Abstract
Hydrogen gas (H2) has antioxidative, anti-inflammatory, and antiapoptotic effects and may have beneficial effects in severe sepsis. The purpose of this study was to investigate the mechanisms underlying these protective effects. Male Institute for Cancer Research mice were randomized into 6 groups: sham; sham + H2; severe sepsis; severe sepsis + H2; severe sepsis + zinc protoporphyrin IX (ZnPPIX), a heme oxygenase-1 (HO-1) inhibitor; and severe sepsis + H2 + ZnPPIX. Cecal ligation and puncture (CLP) was used to induce sepsis. Mice in the H2 groups received inhaled 2% H2 for 1 h at 1 h and 6 h after CLP or sham operation. Mice in the ZnPPIX groups received 40-mg/kg ZnPPIX by intraperitoneal injection 1 h before CLP. Tin protoporphyrin IX (TinPPIX), another HO-1 inhibitor, was also used in part for this study. Mice in the TinPPIX groups received 50-mg/kg TinPPIX through subcutaneous injection 6 h before CLP. The levels of biochemical markers, oxidative products, inflammatory mediator, the number of intestinal apoptotic cells, and the colony-forming unit numbers in the peritoneal lavage fluid were much higher in the severe sepsis group compared with the sham group. Intestinal injury in animals with severe sepsis was worse than that in animals in the sham group. H2 therapy in the animals with severe sepsis was associated with reduced intestinal injury, decreased numbers of colony-forming unit and apoptotic cells, reduced levels of biochemical markers, oxidative products, and high-mobility group box 1 protein. The protective effects of H2 were reversed by ZnPPIX and TinPPIX. Protein and messenger RNA expressions of HO-1 and nuclear factor-erythroid 2 p45-related factor 2 (Nrf2) in the intestine were increased in the severe sepsis group compared to the sham group, and H2 further increased their expressions in the severe septic mice. Zinc protoporphyrin IX and TinPPIX inhibited the expression of HO-1 protein. Hydrogen has the capacity to protect mice from organ injury in severe sepsis through a mechanism involving HO-1.
Shock. 2015 Jul;44(1):90-8. doi: 10.1097/SHK.0000000000000382.
水素ガスはHO-1の発現を増加させて、
重度敗血症がもたらすマウスの消化管障害を抑える
天津医科大学総合病院 麻酔科
＜要旨＞
水素ガスは抗酸化作用、抗炎症作用、抗アポトーシス作用を持つため、重度の敗血症に有効ではないかと考えられています。そこで本研究では、敗血症に対する水素の作用メカニズムを調べることを目的としました。
そして、ICR系雄マウスを下記の6群に分けました。
1）シャム群、2）シャム＋水素群、3）重症敗血症群、4）重症敗血症＋水素群、5）重症敗血症＋ZnPPIX（HO-1阻害剤）群、6）重症敗血症＋ZnPPIX＋水素群。
なお、敗血症を起こすために腸管穿孔法（CLP）を用いました。そして水素を与えられたマウスはCLPまたはシャム処置の1時間後、6時間後にそれぞれ 2％の水素吸入を1時間ずつ行いました。また、ZnPPIXはCLPの1時間前に腹腔内投与（40mg/kg）し、本研究の一部は別のHO-1阻害剤であるTinPPIXを用い、この場合はCLPの6時間前に皮下注射（50mg/kg）しました。
その結果、シャム群に比べ敗血症群では、生化学マーカー・酸化物・炎症メディエーターの値・アポトーシスした細胞の数・腹膜灌流液中のコロニー形成数が非常に高いことが分かりました。そして重症敗血症を起こしたマウスの消化管障害の程度が、シャム群に比べ悪化していました。
また、重症敗血症に水素を与えたマウスでは消化管障害が抑えられるとともに、コロニー形成数とアポトーシスした細胞の数が減少し、生化学マーカーや酸化物、HMGB1タンパクも減少していました。なお、水素の保護効果はZnPPIXもしくはTinPPIXの投与で消失しました。
さらにシャム群に比べ重症敗血症群では、消化管中のHO-1とNrf2のタンパク質とmRNA発現が増加していましたが、水素を投与することで重症敗血症マウスのそれらの発現がさらに増加しました。一方、ZnPPIXまたはTinPPIXはHO-1タンパク質の発現を阻害しました。
以上のことから、水素はHO-1を介したメカニズムにより、重症敗血症を起こしたマウスの組織障害に対して保護作用を発揮することができると考えます。
＜一言＞
体内抗酸化システム系の活性化を介して、マウスの敗血症による二次障害（＝消化管障害）を防いだというお話です。敗血症になるとやっぱりその対抗手段として体内抗酸化システム系が活性化するようですが、水素はさらにそれを強めて“抗敗血症効果”を発揮するようです。
昔は「悪玉活性酸素の選択的抗酸化」という切り口で水素のメカニズムが語られていましたが、今は「体内抗酸化システムの活性化」が水素のメカニズムを説明する上でメインになってきている模様です。定説となっていても、研究が進むことで常識が塗り替えられるいい例ですね。
