Molecular hydrogen affords neuroprotection in a translational piglet model of hypoxic-ischemic encephalopathy. | 低酸素性虚血脳症子豚モデルにおいて 分子状水素は神経保護作用を発揮する
J Physiol Pharmacol. 2016 Oct;67(5):677-689.
Molecular hydrogen affords neuroprotection in a translational piglet model of hypoxic-ischemic encephalopathy.
Department of Physiology, University of Szeged, School of Medicine
Abstract
Hypoxic-ischemic encephalopathy (HIE) is the major consequence of perinatal asphyxia (PA) in term neonates. Although the newborn piglet is an accepted large animal PA/HIE model, there is no consensus on PA-induction methodology to produce clinically relevant HIE. We aimed to create and to characterize a novel PA model faithfully reproducing all features of asphyxiation including severe hypercapnia resulting in HIE, and to test whether H2 is neuroprotective in this model. Piglets were anaesthetised, artificially ventilated, and intensively monitored (electroencephalography, core temperature, O2 saturation, arterial blood pressure and blood gases). Asphyxia (20 min) was induced by ventilation with a hypoxic-hypercapnic (6%O2 – 20%CO2) gas mixture. Asphyxia-induced changes in the cortical microcirculation were assessed with laser-speckle contrast imaging and analysis. Asphyxia was followed by reventilation with air or air containing hydrogen (2.1%H2, 4 hours). After 24 hours survival, the brains were harvested for neuropathology. Our PA model was characterized by the development of severe hypoxia (pO2 = 27 ± 4 mmHg), and combined acidosis (pH = 6.76 ± 0.04; pCO2 = 114 ± 11 mmHg; lactate = 12.12 ± 0.83 mmol/L), however, cortical ischemia did not develop during the stress. Severely depressed electroencephalography (EEG), and marked neuronal injury indicated the development of HIE. H2 was neuroprotective shown both by the enhanced recovery of EEG and by the significant preservation of neurons in the cerebral cortex, hippocampus, basal ganglia, and the thalamus. H2 appeared to reduce oxidative stress shown by attenuation of 8-hydroxy-2′-deoxyguanosine immunostaining. In summary, this new PA piglet model is able to induce moderate/severe HIE, and the efficacy of hydrogen post-treatment to preserve neuronal activity/function in this PA/HIE model suggests the feasibility of this safe and inexpensive approach in the treatment of asphyxiated babies.
J Physiol Pharmacol. 2016 Oct;67(5):677-689.
低酸素性虚血脳症子豚モデルにおいて
分子状水素は神経保護作用を発揮する
セゲド大学医学部 身体学
＜要旨＞
低酸素性虚血脳症（HIE）は新生児の周産期仮死（PA）の主な原因となっています。
また、生まれたばかりの子豚を大型動物のPA/HIEモデルとして用いることは認められてはいるものの、HIEを起こしてPAを惹起させるその実験手法については、いまだにコンセンサスが得られていません。
そこで私たちは重篤な高炭酸血症によるHIEのような、仮死状態を忠実に再現する新しいPAモデルを作り、その特徴を明らかにするとともに、このモデルを用いて水素に神経保護効果があるかどうかを調べることにしました。
子豚は麻酔下で人工換気を行い、集中的なモニター（脳波記録、深部体温、酸素飽和度、血圧、血中ガス）を行いました。
なお、仮死モデル（20分）は低酸素-高炭酸混合ガス（6％酸素-20％二酸化炭素）で換気することにより作製し、仮死により生じた大脳皮質の微小循環の変化はレーザースペックルコントラストイメージングと解析で評価しました。
そして仮死状態の後に、空気あるいは水素入りの空気（2.1％水素、4時間）で換気し、24時間後の生存確認の後、神経病理評価のために脳を採取しました。
私たちが今回作製したPAモデルは、重度の低酸素状態（pO2=27±4mmHg）とアシドーシス（pH=6.76±0.04；pCO2=114±11mmHg、乳酸値：12.12±0.83mmol/L）であるものの、大脳皮質の虚血についてはストレス負荷中に進行しないというのが特徴です。そして脳波の活動性が非常に低く、同時にHIE進行のような著しい神経障害も見られます。
水素の投与によって脳波の回復が促進され、同時に大脳皮質や海馬、大脳基底核、視床の神経ニューロンが有意に保持されたことから、水素に神経保護作用があることが明らかになりました。また、免疫染色法により8-OHdGの減少がみられたことから、水素には酸化ストレスを減少させる働きがあるようです
。
以上からこの新しい子豚モデルでは中等度あるいは重篤なHIEを惹起でき、また水素の事後投与により、このPA/HIEモデルでニューロンの活性や機能を保持できたことから、仮死状態で生まれてきた児の治療に水素が安全で安価な方法になりうるのではないかと考えられます。
＜一言＞
動物実験の新しいモデルを考えたとのことですが、ヒトの医療に将来役立つとは言え、やっぱり動物には気の毒に思います。低酸素により仮死状態で生まれてきた赤ちゃんに対して、生まれた後に水素入りの空気を吸入させると脳の保護に役立つ可能性があるとの話だそうです（あくまでも動物実験段階）。
新生児黄疸の赤ちゃんに光線を浴びさせるという治療法があると思いますが、私自身も生まれたばかりの際に受けたことがあるそうです。その治療の最中に見舞いに来た曾祖母がそれを目撃して、ドン引きさせてしまったというエピソードがあります。もし今後水素の吸入が応用さるとして、吸入程度だったらそこまでサイバー的（？）ではないので事情を知らないご家族でも感情的に受け入れやすいかもしれませんね。蛇足な話ですみません。
