Lactulose ameliorates cerebral ischemia-reperfusion injury in ratsby inducing hydrogen by activating Nrf2 expression. | ラクツロースはNrf2の発現を活性化させることにより ラットの脳虚血再灌流障害を緩和する
Free Radic Biol Med. 2013 Dec;65:731-41. doi: 10.1016/j.freeradbiomed.2013.08.004. Epub 2013 Aug 13.
Lactulose ameliorates cerebral ischemia-reperfusion injury in ratsby inducing hydrogen by activating Nrf2 expression.
Graduate Management Unit, Changhai Hospital affiliated with the Second Military Medical University
Graduate Management Unit, Second Military Medical University
Abstract
Molecular hydrogen has been proven effective in ameliorating cerebral ischemia/reperfusion (I/R) injury by selectively neutralizing reactive oxygen species. Lactulose can produce a considerable amount of hydrogen through fermentation by the bacteria in the gastrointestinal tract. To determine the neuroprotective effects of lactulose against cerebral I/R injury in rats and explore the probable mechanisms, we carried out this study. The stroke model was produced in Sprague-Dawley rats through middle cerebral artery occlusion. Intragastric administration of lactulose substantially increased breath hydrogen concentration. Behavioral and histopathological verifications matched biochemical findings. Behaviorally, rats in the lactulose administration group won higher neurological scores and showed shorter escape latency time in the Morris test. Morphologically, 2,3,5-triphenyltetrazolium chloride showed smaller infarction volume; Nissl staining manifested relatively clear and intact neurons and TUNEL staining showed fewer apoptotic neurons. Biochemically, lactulose decreased brain malondialdehyde content, caspase-3 activity, and 3-nitrotyrosine and 8-hydroxy-2-deoxyguanosine concentration and increased superoxide dismutase activity. The effects of lactulose were superior to those of edaravone. Lactulose orally administered activated the expression of NF-E2-related factor 2 (Nrf2) in the brain as verified by RT-PCR and Western blot. The antibiotics suppressed the neuroprotective effects of lactulose by reducing hydrogen production. Our study for the first time demonstrates a novel therapeutic effect of lactulose on cerebral ischemia/reperfusion injury and the probable underlying mechanisms. Lactulose intragastrically administered possessed neuroprotective effects on cerebral I/R injury in rats, which could be attributed to hydrogen production by the fermentation of lactulose through intestinal bacteria and Nrf2 activation.
Free Radic Biol Med. 2013 Dec;65:731-41. doi: 10.1016/j.freeradbiomed.2013.08.004. Epub 2013 Aug 13.
ラクツロースはNrf2の発現を活性化させることにより
ラットの脳虚血再灌流障害を緩和する
第二軍医大学付属上海病院 他
要旨
水素は活性酸素種を選択的に消去する働きから、以前より脳虚血再灌流障害を緩和するのに効果的だと言われています。
オリゴ糖の一種、ラクツロースは腸内細菌による分解を受け、相当量の水素を発生させることから、脳虚血再灌流障害ラットに対するラクツロースの神経保護効果を検証するとともに、そのメカニズムを調べるために本研究を行いました。
脳梗塞モデルラットとして中脳動脈梗塞ＳＤラットを使用しました。ラットにラクツロースを消化管投与したところ、呼気中の水素濃度が増加しました。
以下に示すように、行動学的・病理学的な検証結果と生化学的結果は合致していました。
行動学的検証を行ったところ、ラクツロース投与群では、神経スコアがより高く、モリスの水迷路試験においてもより短時間でゴールできました。
また形態学検証おいては、ラクツロース投与群はＴＴＣ染色により脳梗塞病巣がより小さく済んだことが明らかとなりました。さらにニッスル染色により神経が比較的損傷を受けていないことが、加えてTUNEL染色ではアポトーシスした神経がより少なかったことが分かりました。
生化学的な結果は、ラクツロースの投与により脳のマロンジアルデヒド量、カスパーゼ3活性、3ニトロチロシン、8OHdG濃度が減少し、ＳＯＤ活性が増加していました。そしてラクツロースの効果はエダラボンよりも優れていました。
また、経口投与されたラクツロースは、脳のNrf2（転写因子）の発現増加を活性化させました（Nrf2発現はRT-PCR法とウエスタンブロット法で確認）。さらに、抗生物質は腸内細菌による水素産生を減らして、ラクツロースによる脳神経保護効果を抑制しました。
私たちのこの研究は、脳虚血再灌流障害に対するラクツロースの新しい治療効果とその基礎的なメカニズム（推定）を示しています。
消化管に投与されたラクツロースは、ラットの脳虚血再灌流障害に対して神経保護効果を持ちます。そしてその保護効果は、腸内細菌がラクツロースを分解することによる水素産生とNrf2活性化によるものだと考えられます。
一言
以前から牛乳を飲んだら…とか、αグルコシダーゼ阻害薬を飲んだら…とか、お腹がグルグル系になると、腸管内で水素が発生して健康にいいんだという論文が出ています。
で、今回は乳糖由来のオリゴ糖「ラクツロース」が腸管で水素を発生させるかどうか、そして脳梗塞後の虚血再灌流（血液が再開した時に大量の活性酸素がでて、組織にダメージをあたえてしまうこと）のダメージを抑えられるかどうかを動物実験で検討しています。
結果はラクツロースが腸内での発酵を促進し、水素が発生して虚血再灌流のダメージが抑えられるというお話でした。水素水を飲まなくても、お腹の調子を変えてあげればもしかして、水素の恩恵を受けられるのかも…しれませんね。お腹がグルグルなるのはちょっと嫌ですが、ラクツロースはおなかの調子も整える働きがあるのでいいかもしれません。
